Profils de chercheurs

Greffer des cellules souches pour stopper la sclérose en plaques


La sclérose en plaques est une maladie neurologique débilitante. Les personnes atteintes de cette maladie sont confrontées à des épisodes récurrents d’invalidité qui vont et viennent (rechutes et rémissions), sans parler de la perspective d’une incapacité permanente majeure et progressive qui peut diminuer leurs capacités. Les dommages subis par le système nerveux sont causés par le système immunitaire qui perçoit alors, de façon erronée, le cerveau comme « étranger ». Dans un article paru en 2016 dans The Lancet, le Dr Harold Atkins (chercheur du programme de thérapeutique anticancéreuse et directeur médical du service de médecine régénérative à l’IRSO, médecin traitant du programme de greffe de moelle osseuse à l’Hôpital d’Ottawa, et professeur agrégé au Département de médecine) et le Dr Mark Freedman (chercheur principal du programme de neurosciences de l’IRSO, directeur de l’unité de recherche sur la sclérose en plaques au service de neurologie de l’Hôpital d’Ottawa, et professeur au Département de médecine) ont démontré que de fortes doses de chimiothérapie peuvent éliminer le système immunitaire erroné et régénérer un nouveau système immunitaire suite à une greffe de cellules souches du sang. Ces traitements combinés semblent stopper tous les signes de lésions immunitaires immédiates chez les patients atteints de sclérose en plaques, et empêchent l’apparition d’incapacités permanentes progressives chez 70 % des patients. En l’absence de lésions immunitaires immédiates, le système nerveux peut se réparer, et près de 40 % des patients se rétablissent, au moins partiellement, des incapacités de longue durée antérieures. L’utilisation continue de cette procédure aide ce sous-groupe de patients atteints de la forme la plus agressive de sclérose en plaques.

Concevoir des virus pour éliminer les cellules cancéreuses

Les cancers apparaissent suite à des altérations génétiques qui se produisent dans un très petit nombre de cellules. Ces soi-disant « cellules cancéreuses » interagissent avec les tissus normaux de notre corps et, en ayant recours à une variété de stratégies, amènent les « cellules normales »

à créer de nouveaux tissus désorganisés ou malins communément appelés « tumeurs ». Les cellules normales et les cellules cancéreuses communiquent de manière bidirectionnelle dans la tumeur, ce qui détermine sa capacité de dissimulation par rapport au système immunitaire, la rapidité avec laquelle elle peut croître et l’efficacité avec laquelle elle peut résister au traitement contre le cancer. Une étude publiée dans Nature Medicine menée par le Dr John Bell (chercheur principal du programme de thérapeutique anticancéreuse à l’IRSO, directeur du programme régional de biothérapeutique de l’Ontario, directeur du Canadian Oncolytic Virus Consortium, subvention Terry Fox, directeur scientifique chez BioCanRx Biotherapeutics spécialisé dans le traitement du cancer, et professeur au département de médecine et au département de biochimie, de microbiologie et d’immunologie) a permis de déchiffrer la communication entre les cellules normales et cancéreuses dans les tumeurs pancréatiques, révélant ainsi des signaux qui permettent de prédire si le cancer peut être traité en utilisant certains virus qui éliminent les cellules cancéreuses, une méthode innovante développée par l’équipe du Dr Bell. Cette découverte a également permis de comprendre comment mieux concevoir des virus qui tuent spécifiquement les tumeurs pancréatiques.

 

Détecter le cancer chez les patients présentant des caillots sanguins

Les personnes atteintes de cancer sont plus susceptibles que les autres pour former des caillots sanguins dans leurs veines (thrombose veineuse). Dans certains cas, un caillot sanguin sans facteur de risque apparent (non provoqué) peut être le premier signe d’un cancer. La réalisation de tests visant à déterminer si un patient atteint d’une thrombose non provoquée est atteint d’un cancer sous-jacent est une approche intéressante pour le médecin et constitue une pratique clinique commune. Cependant, on ignore si un dépistage plus poussé pourrait mener à un diagnostic et à un traitement plus précoces du cancer.

Dans une étude publiée dans le New England Journal of Medicine, une équipe dirigée par le Dr Marc Carrier (chercheur principal à l’IRHO, directeur du programme de bourse de recherche sur la thrombose et professeur agrégé au Département de médecine) a comparé deux stratégies pour détecter le cancer chez les patients présentant des caillots sanguins non provoqués afin d’établir combien de cas de cancer étaient découverts à l’aide de ces deux stratégies. Une première stratégie était plus approfondie et impliquait une tomodensitométrie de l’abdomen et du bassin, alors que la deuxième était plus simple, n’impliquant qu’un examen physique et une analyse sanguine de base. Les résultats de cette étude ont démontré que le dépistage systématique à l’aide de la tomodensitométrie de l’abdomen et du bassin ne permet pas de détecter, de manière significative, plus de cancers sous-jacents qu’une stratégie de dépistage plus limitée. Ces résultats pourraient entraîner d’importantes économies pour le système de santé canadien en réduisant le nombre de tomodensitométries effectuées pour détecter un cancer sous-jacent.

Nouvelles percées dans l’architecture génétique de la coronaropathie

Des chercheurs de l’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa (ICUO), en collaboration avec des équipes de l’Université d’Oxford et du Broad Institute, ont mis fin à un débat qui avait cours dans le domaine de la santé cardiovasculaire. La Dre Ruth McPherson (directrice du Centre canadien de génétique cardiovasculaire Ruddy, du laboratoire d’athérogénomie et de la clinique des lipides, cardiologue à l’ICUO, professeure aux départements de médecine et de biochimie) et le Dr Majid Nikpay (postdoctorant à l’ICUO) ont découvert que les fondements génétiques de la maladie du cœur résidaient en grande partie dans l’effet cumulatif de multiples variantes génétiques courantes plutôt que dans celui de quelques variantes rares aux effets marqués.

Dans le cadre de leur étude publiée dans l’éminente revue Nature Genetics, les chercheurs se sont servis de données tirées du projet « 1000 Genomes » pour obtenir des renseignements sur près de 10 millions de variantes génétiques (appelées SNP). L’analyse portait sur 60 000 patients atteints d’une maladie du cœur et 120 000 personnes en santé, répartis sur 48 études réalisées de par le monde. Non seulement le nombre de variantes génétiques était beaucoup plus élevé que le million de variantes étudiées précédemment, mais c’était aussi la première fois que des chercheurs pouvaient étudier le lien de variantes génétiques rares observées chez aussi peu qu’une personne sur 1000 à risque de développer une maladie du cœur.

« Notre analyse est une étude exhaustive de l’architecture génétique fine de la coronaropathie. Elle démontre que la sensibilité génétique à cette maladie répandue est largement déterminée par des SNP courants à l’effet peu prononcé, plutôt que par quelques variantes rares à l’effet marqué », révèlent les auteurs de cette importante étude. L’équipe a dressé une liste de 202 variantes génétiques dans 129 régions géniques qui, ensemble, expliquent près de 23 % du caractère héréditaire des maladies coronariennes, contre seulement 11 % dans des études précédentes.

 

Découverte : réduction possible de mastectomie préventive dans les cas de cancer du sein avec mutation du gène BRCA1

Au Canada, une femme sur neuf sera atteinte d’un cancer du sein au cours de sa vie, et une sur 30 en décédera. Il pourrait toutefois s’avérer possible de prévenir le cancer du sein au niveau cellulaire, après que des recherches menées par la Dre Christine Pratt (professeure au Département de médecine cellulaire et moléculaire) et publiées dans la revue Cell Stem Cell, eurent révélé la raison pour laquelle les cellules du sein touchées par la mutation BRCA1 présentent un risque élevé d’évoluer en tumeurs. Lorsqu’une femme hérite d’une mutation du gène BRCA1, la possibilité que le gène ne puisse réparer l’ADN défectueux augmente le risque de mutations génétiques et de cancer. Chez l’humain, durant un cycle mensuel, les cellules souches du sein passent par une phase appelée prolifération où elles se multiplient rapidement en réponse à la présence de la progestérone. La Dre Pratt et son équipe ont découvert qu’en l’absence de BRCA1, l’ADN de ces cellules accumule les lésions lors de la multiplication, ce qui active la NF-κB, un complexe protéique qui participe normalement à la prolifération des cellules immunitaires. « L’activation de la NF-κB intensifie une prolifération cellulaire qui n’exige plus de progestérone, ce qui exacerbe encore davantage les lésions à l’ADN », fait remarquer la Dre Pratt. « Dans les cellules qui présentent une mutation de BRCA1, l’ADN ne peut adéquatement se réparer. Fait important : les résultats semblent indiquer que d’autres formes de cancer du sein héréditaire sont également associées à des mutations dans différentes protéines de réparation de l’ADN. Par conséquent, cette réaction aux lésions de l’ADN dans les cellules du sein peut être un mécanisme courant sous-tendant le développement du cancer du sein. » La découverte du rôle charnière joué par NF-κB dans l’apparition du cancer du sein chez les porteuses de la mutation du gène BRCA1 ouvre la voie à la mise au point de thérapies préventives ciblant la protéine NF-κB.

Des chercheurs découvrent que la dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie des cellules souches

Le Dr Michael Rudnicki est professeur au Département de médecine et au Département de médecine cellulaire et moléculaire, de même que directeur et chercheur principal du programme de médecine régénératrice de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa. Une nouvelle étude réalisée par l’équipe du Dr Rudnick pourrait révolutionner notre compréhension de la dystrophie musculaire de Duchenne et paver la voie à des traitements beaucoup plus efficaces. L’étude, publiée dans la revue Nature Medicine, montre pour la première fois que la dystrophie musculaire de Duchenne touche directement les cellules souches musculaires. « Depuis près de 20 ans, nous pensions que la faiblesse musculaire caractéristique de la dystrophie musculaire de Duchenne était principalement attribuable à des problèmes dans les fibres musculaires » explique le Dr Rudnicki. « Notre étude montre toutefois qu’elle est aussi causée par des défauts intrinsèques de fonctionnement des cellules souches musculaires. » La dystrophie musculaire de Duchenne est la forme de dystrophie musculaire la plus courante. Elle touche environ un garçon sur 3600. Elle est causée par des mutations génétiques qui entraînent une perte de dystrophine, ce qui mène progressivement à une faiblesse musculaire et au décès avant la 2e ou 3e décennie de vie.

Protéines FoxO : lien moléculaire entre vieillissement et suppression tumorale

Les facteurs de transcription des protéines FoxO (forkhead box O) fonctionneraient comme un lien moléculaire entre le vieillissement et la suppression tumorale. Chez les mammifères, il existe quatre gènes FoxO distincts (FoxO1, FoO3, FoxO4 et FoxO6). Il a été démontré que la variation génétique dans le gène FoxO3a a un impact important sur la longévité humaine. L’inactivation du gène FoxO3a s’est révélée être en corrélation avec le développement de la leucémie myéloïde aiguë chez l’homme. Dans un article récemment publié dans Nature Communications, l’équipe du Dr Subash Sad (Département de biochimie, de microbiologie et d’immunologie) a révélé que la signalisation du gène FOXO3a favorise la survie de l’hôte lors d’une infection par un agent pathogène virulent chronique. Ils ont pu démontrer que la signalisation du gène FoxO3a favorise la survie de l’hôte en engageant deux mécanismes clés : 1) le gène FoxO3a favorise l’expression de gènes qui sont impliqués dans la désintoxication des dérivés réactifs de l’oxygène et la réparation de l’ADN, 2) la signalisation du gène FoxO3a induit la terminaison de la signalisation de la protéine kinase activée par mitogène (ERK), ce qui entraîne le maintien d’un état pro-inflammatoire, nécessaire pour le contrôle des agents pathogènes virulents. Les auteurs ont conclu que la modulation de la charge toxique des dérivés réactifs de l’oxygène et de la signalisation anti-inflammatoire amène le gène FoxO3a à faire pencher l’équilibre vers des réponses inflammatoires accrues, ce qui entraîne la survie de l’hôte.

Les mitochondries régulent les cellules souches dans le cerveau

De nombreuses preuves démontrent que les cellules souches neuronales et progénitrices adultes, qui soutiennent la génération et l’intégration des neurones du nouveau-né dans l’hippocampe adulte, jouent un rôle important dans la fonction cognitive. La génération continue de neurones dans le cerveau adulte nécessite une population soutenue de cellules souches, reposant sur un équilibre régulé des décisions quant au devenir des cellules. Bien comprendre la régulation de l’entretien des cellules souches est essentiel pour prévenir l’appauvrissement des cellules souches dans les maladies neurodégénératives et lors du vieillissement. Récemment, la Dre Ruth Slack (Département de médecine cellulaire et moléculaire Medicine et Institut de recherche sur le cerveau et le psychisme d’Ottawa) a fait une importante découverte, ayant fait l’objet d’un article dans la revue Cell Stem Cell, qui révèle un rôle majeur joué par les mitochondries dans la régulation des décisions quant au devenir des cellules souches. L’équipe de la Dre Slack a découvert une nouvelle voie de signalisation, par laquelle des changements dans la structure ou la fonction mitochondriale peuvent signaler directement au noyau pour diriger les décisions quant au devenir des cellules souches neurales, exerçant ainsi une grande influence sur leur longévité, leur neurogénèse et leur fonction cognitive. Ces résultats ont des implications importantes dans la compréhension et le traitement des déficits neurologiques associés au vieillissement, aux accidents vasculaires cérébraux et aux maladies neurodégénératives, lorsque la dysfonction mitochondriale fait partie intégrante de la progression de la maladie.

Prédire le rétablissement post-commotionnel

Un tiers des enfants ayant subi une commotion cérébrale souffrent de symptômes physiques, cognitifs, émotionnels ou comportementaux pouvant durer au-delà d’un mois (regroupés sous le nom de « syndrome post-commotionnel »).Or, ce syndrome peut entraîner de fâcheuses conséquences, telles que de l’absentéisme scolaire, des humeurs dépressives et une diminution de la qualité de vie. Dans un article publié en 2016 dans la revue JAMA, le Dr Roger Zemek (chercheur à l’Institut de recherche du CHEO et professeur agrégé au département de pédiatrie et de médecine d’urgence) et son équipe ont développé une échelle de risque qui s’est avérée être un outil beaucoup plus efficace pour prédire un syndrome post-commotionnel que le diagnostic posé par le médecin de l’enfant. Le score obtenu comprend neuf variables cliniques procurant des informations démographiques et historiques, des données sur les symptômes initiaux et les troubles cognitifs, et un examen physique. Les cliniciens sont donc maintenant en mesure de fournir des informations précises aux patients et aux familles en ce qui concerne le rétablissement. Les chercheurs pourront, quant à eux, cibler les enfants à haut risque dans de nouveaux essais visant à prévenir le syndrome post-commotionnel.

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